ANEMIA PAROXISTICA NOCTURNA
INTRODUCCION
La Hemoglobinuria paroxística nocturna ha sido
considerada una anemia hemolítica de causa intracorpuscular y predominio intravascular.
Pero hoy en día, se sabe que es algo mucho más complejo y se incluye dentro de
los procesos denominados “panmielopatias clónales”. Se trata de un defecto
adquirido de la célula madre pluripotencial de la médula ósea, que se
transmitirá a las células que de ella desciendan, dando lugar al clon anormal
característico de la entidad.
La HPN o síndrome de Marchiafava Michelle, fue descrita
inicialmente por William Gull en 1866, en Londres. Le corresponde el mérito de
haber descrito que el pigmento excretado en orina no correspondía a glóbulos
rojos.
Strübing describió la asociación entre la hemoglobinuria
y el ejercicio físico; propuso que la anormalidad residía en los glóbulos
rojos, que al circular por los riñones sufrían hemólisis.Fue el primero en
describir la asociación entre la administración de hierro y la crisis de
hemólisis, e interpretó este fenómeno como secundario a la producción de nuevas
células anormales.
DEFINICION
La HPN es una enfermedad clonal y adquirida causada por
una mutación somática en el gen PIG-A que se encuentra en el cromosoma X al
final del brazo corto (Xp22.1) y codifica una proteína involucrada en la
síntesis del Glicosilfosfatidilinositol ( GPI ), el cual le sirve como anclaje
a muchas proteínas de la membrana celular. La mutación ocurre en el stem cell
hematopoyético y da lugar a una deficiencia parcial o total de la proteína
PIG-A con la consecuente alteración en la síntesis del GPI de anclaje.
El resultado de la pérdida de estas proteínas de la
superficie celular es un aumento de la sensibilidad a la destrucción celular
mediada por el complemento. Está caracterizada por anemia hemolítica crónica
intravascular, hemoglobinuria, hipercoagulabilidad, citopenia debido al fallo
de la médula ósea, trombosis y raramente transformación leucémica.
Es considerada una anemia hemolítica, pero en realidad es
un transtorno mieloproliferativo clonal
de la medula ósea, con anemia hemolítica intravascular como resultado de la
mayor susceptibilidad del eritrocito al complemento. El defecto de la membrana no solo está
presente en los eritrocitos, sino
también en las plaquetas y granulocitos, y quizás en los linfocitos. Es el
único transtorno hemolítico adquirido causado por una anomalía de la membrana
eritrocitaria.
FISIOPATOLOGIA
El mecanismo de la hemólisis parece ser la activación
incontrolada del complemento en la superficie de los glóbulos rojos anormales
por la marcada reducción o ausencia de proteínas de membrana reguladoras que
protegen a la célula contra la lisis mediada por complemento.
La ausencia de estas proteínas en la HPN explica algunos
de los síntomas clínicos de la enfermedad, pero no el mecanismo mediante el
cual el clon HPN se expande en la médula ósea.
Una posible forma de ver la fisiopatología de la HPN es
que ésta resulta precisamente de la coexistencia de dos factores: el fallo de
la médula ósea normal, con una mutación somática del gen PIG-A. Cuando ambos
factores ocurren en el mismo individuo, el clon
HPN puede proliferar y el cuadro clínico de la enfermedad se hace evidente.
Esta es la llamada teoría de la PATOGENESIS DUAL para el desarrollo de la HPN.
Este clon anormal puede tener alguna ventaja proliferativa sobre el clon de las
células normales y hacerse dominante en la médula de estos pacientes. Otra
hipótesis, es la teoría de la ventaja relativa del crecimiento o TEORIA DE
ESCAPE, la cual se basa en el concepto de que la expansión del clon HPN depende
de la existencia de uno o más factores ambientales adicionales externos, los
cuales ejercen una presión selectiva a favor del clon HPN.
Defecto en la
biosíntesis del glicosilfosfatidilinositol (GPI)
La biosíntesis del GPI es defectuosa, debido a una mutación
somática en el gen PIG-A localizado al final del brazo corto del cromosoma X. En
un mismo paciente pueden existir dos o más clones como resultado de diferentes mutaciones
del gen PIG-A. Más de 100 mutaciones del gen PIG-A han sido descritas en pacientes
afectados de HPN, la mayoría son deleciones pequeñas o inserciones.
Estas alteraciones en el gen PIG-A afectan sólo a las
células somáticas, específicamente a las células hematopoyéticas y no se han
identificado en células germinales, por lo que se trata de una alteración
adquirida, no hereditaria.
Este defecto bioquímico en la síntesis de la molécula de
anclaje, es la causa de la disminución o ausencia de la expresión de proteínas
de membrana en todas las células hematopoyéticas anormales, al no poderse fijar
a la superficie de las mismas. La desaparición de la expresión de estas
proteínas por ausencia de GPI, torna a las células muy susceptibles a la acción
lítica del complemento.
Deficiencia de la
expresión de las proteínas de membrana
Los primeros defectos observados en la superficie de las
células sanguíneas maduras en esta enfermedad fueron la disminución de la
acetil colinestarasa en los hematíes y de la fosfatasa alcalina en los
leucocitos.
En la actualidad ya son más de 20 las proteínas de
membrana cuya expresión se ha encontrado disminuida o ausente, pero solo tienen
trascendencia clínica las siguientes:
1.- Factor acelerador de la degradación (DAF, CD55),
proteína integral de la membrana que interviene en el control de la activación
del complemento en la superficie celular. Por lo tanto el DAF protege a las
células autólogas normales del ataque complementario. Su ausencia se vincula
con la mayor fijación del complemento por parte de las células.
2.- Inhibidor de la Lisis Reactiva de la Membrana (ILRM,
CD59), es otro factor escaso en la HPN, más importante que el DAF en la protección
del eritrocito de la acción lítica del complemento. Además, al añadir ILRM a
las células HPN, parece revertir el defecto. Estas observaciones sugieren que
en la patogenia de la HPN la proteína de control del complemento más importante
es el ILRM.
3.- CD16 (Receptor Fc g III a). Esta proteína que se expresa
en la superficie de los neutrófilos, se une con la porción Fc de la molécula de
IgG, preparándolos para la fagocitosis. En los neutrófilos, el mayor receptor
de IgG es el Fc o RIIIa unido a la membrana por el GPI, el cual esta ausente en
los neutrófilos en la HPN, lo que puede contribuir a la susceptibilidad de
estos pacientes a las infecciones.
4.- Receptor Activador del Plasminógeno tipo Uroquinasa
(uPAR). Se une con la enzima proteolítica uroquinasa que activa el plasminógeno
a plasmina e inicia la fibrinólisis, la cual se ve seriamente afectada cuando
esta proteína se encuentra muy disminuida o ausente, favoreciendo los fenómenos
trombóticos.
5.- CDw52 (campath-1). Localizado en linfocitos,
monocitos y neutrólitos, es el responsable de la activación linfocitaria T por
la vía CD2. La reacción de este antígeno, que resulta ser una proteína de
membrana, con Ac anti CD52, da lugar a la activación del complemento, y por lo
tanto, a la lisis de la célula. Esto ha permitido el uso de este anticuerpo
para la depleción linfocitaria en las enfermedades autoinmunes, los linfomas y
en la enfermedad injerto contra huésped. Esta molécula esta ausente en las
células HPN.
6.- Factor de Restricción Homologa / C8bp. Es una
proteína integral de la membrana que opera por unión con el C8 y demuestra la
restricción de la especie, o sea, lo poco eficiente de la lisis cuando el
complemento y las células objetivo pertenecen a la misma especie. En la HPN
esta restricción desaparece.
Las células HPN no poseen factor de restricción homologo
/ C8bp. Todo lo anteriormente expuesto indica que la expresión clínica de la
enfermedad depende del tipo de proteína de membrana que falta y del grado de
alteración de su función.
Sensibilidad a la
Lisis Mediana por Complemento
La hemólisis de la HPN deriva de una alteración intrínseca
de los glóbulos rojos. En los pacientes con HPN, la sobreviva de las células
indemnes es normal, mientras que la de las células comprometidas se acorta. La
destrucción de los eritrocitos es prematura, porque son muy susceptibles a la
lisis mediada por complemento. No obstante, la sensibilidad de todos los
glóbulos rojos no es igual. Por medio de test especiales in vitro (HAM y
SUCROSA), que cuantifican la sensibilidad del eritrocito a la lisis mediada por
complemento, pueden ser identificados 3 fenotipos diferentes de eritrocitos
HPN: uno de los fenotipos (HPN I) está caracterizado por sensibilidad normal o
casi normal al complemento, mientras que el fenotipo (HPN III) es de 15 a 20 veces
más susceptible a la lisis, y un tercer fenotipo (HPN II) es de sensibilidad intermedia,
de 3 a 5 veces mayor que en las células normales. El 78% de los pacientes con
HPN exhiben una mezcla de células HPN I y III. Esto constituye lo que se denomina
mosaisismo fenotípico, descrito por Rosse y Dacie en 1966 y confirmado en 1973.
Esta variedad en la sensibilidad a la lisis entre los
diferentes fenotipos, también se explica por las diferencias cuantitativas en
la expresión del DAF y el ILRM. Las células HPN III son completamente deficientes
en DAF e ILRM, las células HPN II son parcialmente deficientes, y las células
HPN I no tienen deficiencia en ninguna de las 2 proteínas reguladoras.
MANIFESTACIONES
CLINICAS
El comienzo de la HPN suele ser insidioso y la evolución
tiende a ser prolongada y variable. El patrón “clásico” de HPN se caracteriza
por episodios de hemólisis intravascular que puede ser desde apenas detectable
hasta masiva con requerimientos transfusionales y hemoglobinuria, que ocurren
sobre todo asociados con el sueño y con una periocidad irregular.
·
Fallo de la Medula
Osea
·
Anemia hemolítica
·
Hemoglobinuria
·
Trombosis
·
Infecciones
·
Hemorragias
·
Complicaciones
renales
DIAGNOSTICO
En general la anemia es grave, con cifras de hemoglobina
inferiores a 5g/dl, la leucopenia y la trombocitopenia son comunes, aunque la
sobrevida y la función plaquetaria son normales .Se constatan signos de hemólisis
como: incremento de la cifra de reticulocitos, policromatofilia, elevación de
la LDH, de la bilirrubina no conjugada y descenso de la cifra de haptoglobina. Existe
ferropenia por hemosiderinuria es una característica casi constante de la HPN,
la tinción del sedimento de orina con azul de Prusia releva granulos
de hemosiderina teñidos de azul en las células tubulares descamadas
Se mencionan pérdidas diarias de hierro de hasta 15´9 mg. En la médula ósea se observa hiperplasia normoblástica hipoplasia o aplasia global, según el grado de insuficiencia hematopoyética, pero en muchos casos la celularidad es normal.
Se mencionan pérdidas diarias de hierro de hasta 15´9 mg. En la médula ósea se observa hiperplasia normoblástica hipoplasia o aplasia global, según el grado de insuficiencia hematopoyética, pero en muchos casos la celularidad es normal.
PRUEBAS SEROLOGICAS
El diagnostico de la HPN se basa en pruebas sexológicas
especiales que detectan la sensibilidad de los glóbulos rojos a la lisis
mediada por concentraciones mínimas de complemento. Varias de estas técnicas
dependen de la activación de la vía alternativa del complemento.
1.- PRUEBA DE HAM: el fundamento de esta prueba lo
constituye la susceptibilidad de los eritrocitos HPN a la lisis en suero humano
acidificado; se considera la prueba diagnóstica cuando resulta positiva. Su
eficacia es limitada, porque puede dar resultados falsos negativos por el
efecto de transfusiones previas, y falsos positivos en la anemia
diseritropoyética congénita tipo II o HEMPAS.
2.- PRUEBA DE LA SUCROSA: la base de esta prueba es la
fijación del complemento mediante la disminución de la potencia iónica del
medio ambiente, que provoca la hemólisis exagerada de los eritrocitos HPN. Este
examen es sensible, pero poco específico.
3.- PRUEBA DE LA TROMBINA ( Test de Crosby): es más
sensible, pero menos específica que la de Ham. Está basada en el incremento de
la hemólisis que tiene lugar cuando se añade trombina a las células suspendidas
en suero acidificado.
TEST BASADO EN LA IDENTIFICACION DE LOS DEFECTOS
PROTEICOS DE LA MEMBRANA CELULAR.
Hasta el momento, la demostración de glóbulos rojos y/o
granulocitos carentes de proteínas de membrana ligadas al GPI mediante el uso
de anticuerpos monoclonales (CD55 y CD59) y la CITOMETRIA DE FLUJO, es la mejor
forma de diagnosticar la HPN. Este método es sensible y específico, y puede brindar
información en cuanto a la proporción de poblaciones celulares anormales. Además
la transfusión de hematíes no influye en los resultados al poderse estudiar los
neutrófilos y monocitos.
